文章信息
文章題目：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment
期刊：Cell
發表時間：2025 年 11 月 20 日
主要內容：北京大學/山東大學孫金鵬教授與香港城市大學賀菊芳教授，北京大學張勇教授，鐵璐副教授，香港中文大學（深圳）杜洋教授，北京宣武醫院唐毅主任通力合作在 Cell 上發表了研究論文：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment。該研究團隊從臨床提出問題，通過臨床樣品檢測與動物模型相結合的方法闡釋了 CCKBR 下游不同 G 蛋白信號通路在 AD 進程中的功能，并通過解析內源性激動劑 CCK8s 激活 CCKBR 不同 G 蛋白（Gs、Gq、Gi）的分子機制，揭示了 CCKBR 信號偏向性的分子生物學基礎，并依此成功設計出具有治療潛力的 Gq 偏向性激動劑 3r1，通過動物模型與轉錄組闡明 3r1 可通過 CCKBR-Gq-Plcb4-Adam10 信號軸抑制神經/突觸損傷，清除 Aβ 沉積，為阿爾茨海默病（AD）的精準治療提供了新策略。
原文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01238-3
使用TransGen產品：
Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)
背景介紹
阿爾茨海默病（AD）作為一種以記憶衰退和認知障礙為特征的神經退行性疾病，其全球發病率和死亡率逐年攀升，患者隨病情進展將逐漸喪失自理能力。傳統的藥物治療手段如膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑，雖能改善部分患者的認知功能，卻無法阻斷或延緩疾病進程；而靶向 Aβ 斑塊的單克隆抗體治療方法，則存在明顯的臨床副作用且療效有限，面對這些治療困境，研究者們正積極尋求新的干預策略。其中，大腦中含量最豐富的神經肽——膽囊收縮素（CCK）及其 B 型膽囊收縮素受體（CCKBR）所介導的信號通路，對學習記憶功能具有決定性影響。有研究發現，硫酸化 CCK8 能夠顯著改善老年大鼠的空間學習記憶能力，這提示通過調控 CCK 信號通路有治療 AD 的潛力。
文章概述
研究團隊通過分析臨床 AD 患者的腦脊液樣本，發現重度癡呆患者的腦脊液多肽成分對 CCKBR 的 Gq 信號激活能力顯著低于輕度癡呆患者，對 Gi 信號的激活能力高于輕度癡呆患者，說明 CCKBR 的 Gq 信號活力隨著 AD 病程的加重而逐漸減弱，而 Gi 信號活力則相反。接著，研究團隊同時檢測了不同形式的 CCK 對 CCKBR 的下游信號通路激活情況，發現 CCK8s，CCK8、Gastrin-17 均激活CCKBR的下游 Gs、Gi 和 Gq三條通路，而 CCK4 只激活 Gi 和 Gq 通路，不激活 Gs 通路。利用 Gnαsfl/fl、Gnαqfl/fl 小鼠和構建的 Cckbr-Cre 腺相關病毒，阻斷 Gs 和 Gq 通路后，顯著削弱了 CCK8s 對原代神經元細胞活力的恢復作用，而阻斷 Gi 通路后對神經元細胞活力沒有顯著改善。這表明 CCK8s 誘導的 CCKBR 下游 Gs 或 Gq 信號通路的激活介導神經保護作用，而 Gi 通路不介導這一過程，提示 CCKBR 下游 Gs 或 Gq 信號通路參與調控神經元損傷修復。臨床樣本分析進一步顯示，AD 嚴重程度與腦脊液中 CCK8s 水平下降及 CCK4 水平升高相關，提示 CCKBR 信號失衡可能參與 AD 的病理進程；以上結果共同提示 CCKBR 下游 Gq 信號通路在 AD 的病程中發揮正向調控作用，靶向 CCKBR-Gq 信號軸可能為 AD 提供新的治療策略。
通過冷凍電鏡解析 CCK8s 與 CCKBR 及三種 G 蛋白復合物的結構，發現不同 G 蛋白偏向性由受體配體結合腔的頂部、中部、底部區域的特異性相互作用決定。基于結構信息設計出 CCKBR 激動劑，包括一種偏向 Gi 的激動劑 Lyz-866、小分子激動劑 z-44 和一種偏向 Gq 的激動劑 3r1。值得注意的是，3r1 能夠穿越血腦屏障，顯著改善了 5×FAD 阿爾茨海默病小鼠模型的空間學習和記憶能力，促進了海馬長時程增強，減少了 Aβ 斑塊沉積以及 Tau 蛋白磷酸化。表明了 3r1 具有改善 AD 相關認知障礙的治療潛力。進一步機制研究顯示，3r1 通過激活 CCKBR 的 Gq 通路來上調 α 分泌酶 ADAM10 的基因和蛋白表達，并增加其產物 sAPP 的水平，從而將淀粉樣前體蛋白（APP）的加工導向非淀粉樣蛋白生成途徑。在原代神經元細胞中，3r1 通過激活 CCKBR 的 Gq 通路誘導 PLCB4/ADAM10 表達上調，從而發揮神經保護作用。這些結果共同確定了 ADAM10 與 PLCB4 是 3r1 發揮神經保護作用的關鍵下游分子。研究團隊進一步闡明了 PLCB4 與 ADAM10 之間的調控關系，發現 3r1 對 ADAM10 的上調作用依賴于 Gq 信號和 PLCB4 的激活，揭示了一條全新的 CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信號軸，闡明了 3r1 通過激活此通路，協同促進非淀粉樣蛋白途徑的 APP 加工、實現神經保護的分子機制。
綜上，該研究首次闡明了 CCKBR 偏向性信號在 AD 治療中的潛力。所開發的 Gq 偏向性激動劑 3r1 具有更好的藥代動力學特性，為 AD 的精準治療提供了新方向。
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使用 Trans5α Chemically Competent Cell (CD201) 產品發表的部分文章：
? Zhong S, Ding W, Sun L, et al. Decoding the development of the human hippocampus[J]. Nature, 2020.(IF 50.50)
? Wang J L, Sha X Y, Shao Y，et al. Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)
? Kang X, Li X R, Zhou J Q, et al. Extrachromosomal DNA replication and maintenance couple with DNA damage pathway in tumors[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)
? Jiang Y, Dai A R, Huang Y W, et al. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)
? Ou X M, Ma C Y, Sun D J, et al. SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)
? Zhao Y, Ping Y Q, Wang M W, et al. Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)
? Wen X, Shang P, Chen H D, et al. Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4[J]. Cell, 2025.(IF 45.50)
? Hu Q L, Liu H H, He Y J, et al. Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice [J]. Cell, 2024.(IF 45.50)
? Shang P, Rong N, Jiang J J, et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design[J]. Cell, 2023.(IF 45.50)
? Ma X J, Wang W, Zhang J Y, et al. NRT1.1B acts as an abscisic acid receptor in integrating compound environmental cues for plants[J]. Cell, 2025.(IF 42.50)
? Jiang L, Xie X, Su N, et al. Large Stokes shift fluorescent RNAs for dual-emission fluorescence and bioluminescence imaging in live cells[J]. Nature Methods, 2023.(IF 36.10)
